【内容】

马兜铃酸(aristolochic acid)是马兜铃科马兜铃属植物中所含的共同成分，是植物界中发现的第一个硝基化合物，1851年Frichhinger最早自Aristolochia clematitis中提出，1956年Pailer确定其结构式，1965年Kupchan以化学合成成功，自然界中最基本马兜铃酸有6种，即马兜铃酸I、II、IIIa、III、IVa、IV，其分子式分别为C₁₇H₁₁O₇N、C₁₆H₉O₆N、C₁₅H₈O₇N、C₁₆H₁₀O₇N、C₁₆H₁₁O₈N、C₁₇H₁₃O₈N(2) 。

在比利时首都布鲁塞尔附近，由于1992年后间质性肾炎(interstetal nephritis)的人数剧增，促使他们进行此地区的流行病学调查，在排除了曾服用肾毒性药物（如解热镇痛剂、利尿剂、非类固醇抗发炎药）或特异性体质(idiopathic)的肾衰竭病患外，几乎所有其他的病患在服用本减肥处方前的肾功能都是正常的；事实上许多人服用本减肥处方多年均没有健康上的问题，但自从1990年处方改变，加入防己、厚朴药材后就陆续有肾衰竭的病例产生，后还证实是马兜铃酸引起的肾病(3)。

中草药肾病事件后，比利时卫生部估计，90年代初至少有1万人服用过含马兜铃酸草药，于是在2000年3月14日发文劝告所有近10年来服用过中药制剂的人检查他们的肾功能，并要求内科医生和药剂师予以配合。英国则根据两例因治疗湿疹(eczema)而服用含有马兜铃酸的中药，引发中草药肾病而需要做血液透析或肾移植，遂于1999年7月29日宣布禁止销售和使用这类草药。2000年6月9日，美国药品与食品管理局(FDA)在“至今未收到类似不利事件的报告”的情况下，命令停止进口、制造和销售已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品(4)。所谓怀疑含有马兜铃酸的植物多达70余种，涉及马兜铃属所有品种、细辛属、千金藤属、青藤属、木防己属、蝙蝠葛属、铁线莲属、木通属和木香属，其中一部份仅仅因为名称略有相关，也根本不含马兜铃酸。WHO在2000年11月2日的药物通讯中也发出类似的警告(5)，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国纷纷效仿，宣布禁止使用，或要求医师在开处方时，要除去以上成分。更有甚者，连曾经在比利时减肥处方中出现过的厚朴，也遭到禁止，从禁止含马兜铃酸的草药发展到全面禁止中药。故许多学者便建议将中草药肾病(Chinese Herbs Nephropathy, CHN)改名为马兜铃酸肾病(Aristolochic Acid Nephropathy, AAN)，因为中草药肾病常会引起人们对中草药会引起肾病的疑虑(6-7)。

含马兜铃酸成分的植物，自然界可能达600余种，广泛分布在热带和亚热带地区，在中国有40余种左右，常用的药材包括广防己(广防己A. fangchi的根部)、关木通(东北马兜铃A. manshuriensis的干燥藤茎)、马兜铃(北马兜铃A. contorta或马兜铃A. debilis的成熟果实)、天仙藤则为其地上藤茎部分、青木香则为其干燥根；另较少使用的药材则如汉中防己(异叶马兜铃A. heterophylla的根部)、寻骨风(绵毛马兜铃A. mollissima的根及根茎)、朱砂莲(A. cinnabaria的块茎)、广西朱砂莲(A. tuberosa的块茎)、穆坪马兜铃(A. moupinensis的根部)等；而国外较常使用的草药则如德国的铁线莲状马兜铃(A. clematitis)、美洲的蛇根马兜铃(A. serpentaria)、印度马兜铃(A. indica)、管花马兜铃(A. tubiflora)、耳叶马兜铃(A. tagala)等(8)

自从卫生署中医药委员会提出：“凡领有含马兜铃酸成分中药许可证制剂的中药厂，应予以标签、仿单及外盒上加注警语－长期连续服用可能会造成肾衰竭等副作用；且凡药品许可证含马兜铃酸成分者，其类别改为医师处方用药”。而后九十二年十一月四号公告禁用广防己、青木香、关木通、马兜铃、天仙藤等五种含马兜铃酸之中药材，禁止制造、输入、并注销其药品许可证(9-10)。在国内禁止销售马兜铃属植物广防己(A. fangchi)、关木通(A. manshuriensis)、马兜铃(A. contorta或铃A. debilis)、天仙藤则为其地上藤茎部分、青木香则为其干燥根。

细辛属植物内仅含微量马兜铃酸，此含量是否足以造成伤害则必须进一步讨论，卫生署中医药委员在2004年(署授药字第0930000756号) (9-11)规定细辛中药材相关检验规格及方法，细辛中药材药用部位由全草改用根部，并依本公告之检验规格及方法检验合格(系参照日本药局方第十四版订定)后，始得供制造及调剂。另含含细辛制剂制程必须以水煎煮方式制造；成品依厂内既定之HPLC检验方法检验合格后，始得贩售。

有关细辛中马兜铃酸含量研究，吴天赏(12)及周(13)等利用大气压化学电离的液相质谱系统法 [LC/(+)APCI/MS/MS]侦测九种传统细辛属中药材(A. crispulatum、A. debils A.forbesii 、A. heterotropoides、A.himalaicum、A. ichangense、A. maximum、A. sieboldii)中马兜铃酸含量，发现这种细辛均含有马兜铃酸I，含量在3.3 ng/mg(A. sieboldii) 到3376.9 ng/mg(A. crispulatum 皱花细辛) ，马兜铃酸II则完全末侦测到，细辛马兜铃酸含量则介于3.3-105.9 µg/g。 2003年日本学者 Tomoko Kawamura（参照吴天赏(12)）等人针对52种马兜铃科植物(细辛属48种、马兜铃属3种、及马蹄香属1种)中所含之马兜铃酸1与1I以HPLC进行分析，除在马兜铃属植物发现均含有马兜铃酸1与11之外，有38不动田辛属植物也侦测到马兜铃酸1，其中4种细辛属植物同时侦测到马兜铃酸I与11，在叶部的含量比根茎高。 其他尚有英钖相(14) (2003)采用HPLC法对细辛等药材及中成药检测马兜铃酸，细辛中马兜铃酸的含童为0.0014%。谢昭明(15) (2003)采用HPLC法测定，北细辛、汉城细辛、华细辛3种细辛中马兜铃酸含童分别为9.8、6.3和11.4μg/g，詹舜安以液相电洒负离子质谱仪(LC-ES-ITMS)，侦测极限为AAI 0.012µg/ml， AAII0.15 µg/ml，测得细辛含量。其他尚有(30)谢昭明(15)、(31)林昭庚(16)、姜旭(17)、关文秋(18)、高钧(19) 、马国秀(20)、卢芬铃(21)

细辛药材风险评估

1.毎日摄取量

细辛使用剂量差异非常大，每次使用量经@RISK 4.5评估为（0.18，28.207，95.871），以最可能出现剂量28.207g为准。

2.细辛全草马兜铃酸含量

将表含量数据带入分析工具@RISK 4.5风险分析软件，进行模拟，模式以Risk Triang Mode为主，得最可能出现数值(minimum, most likely, maximum )为(4.37, 16.67, 54.261) mg/g。

3.风险评估

马兜铃酸依据前述资料，进行致癌毒性及非致癌毒性之危害辨識程序，其属致癌性物质(Group 1, Group 2A)( 注：Herbal remedies containing plant species of the genus Aristolochia are carcinogenic to humans (Group 1). aturally occurring mixtures of aristolochic acids are probably carcinogenic to humans (Group 2A). 然依数据库却未有任何致癌斜率数据，亦无任何不良反应之參考剂量。仅在数据库 TCPD : The Carcinogenic Potency Database查得TD50 (mg/kg/day) 为0.0141。

HIA =（C×IFR×Tr×Ab）/ TD50

标的危害商数: [(每人每kg每日摄取量)×(测得毒素污染浓度经@risk统计得其浓度) ×(煎出率) ×(吸收率) ] / acute RfD

马兜铃酸致癌机率带入标的危害商数，将煎出率及吸收率订为1，经计算得HIA为0.051，小于1，因此不被预期有慢性健康效应发生。

1. 中华人民共和国国家药典委员会：中华人民共和国药典ㄧ部 (2005) ，化学工业出版社 (Simple Chinese)。
2. 丁林生、楼凤昌：马兜铃属(Aristolochia)植物的化学成分。中草药 1983; 14(9): 40-48。
3. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, Abramowicz D, Dratwa M, Jadoul M, Richard C, Vandervelde D, Verbeelen D, Vanhaelen-Fastre R. Vanhaelen M. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993; 341: 387-391.
4. FDA/CFSAN.Aristolochic Acid–Letter to Health Care Professionals, FDA Concerned About Botanical Products, Including Dietary Supplements, Containing Aristolochic Acid. U.S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition office of Nutritional Products, Labeling, and Dietary Supplements,.2000；May 31,.
5. WHO. Aristolochic acid-warning concerning interstitial renal fibrosis. Pharmaceutical news letter.2000；2
6. 张晓明、郑法雷：马兜铃酸引起的肾脏损害。国外医学泌尿系统分册 2000; 20(3): 101-103。
7. 胡世林、许有玲：从马兜铃酸问题看中药国际化。世界科学技术 2001; 3(2): 5-8。
8. 丁林生、楼凤昌：马兜铃属(Aristolochia)植物的化学成分。中草药 1983; 14(9): 40-48。
9. 行政院卫生署。九十二年十一月四日署授药字第0920002350 号公告。
10. 行政院卫生署。九十二年十一月四日署授药字第0920002349 号公告。
11. 行政院卫生署。九十二年十一月四日署授药字第0930000756 号公告。
12. 吴天赏、林昭庚:马兜铃之研究与回顾，国立中国医药研究所 1995, pp.175-178
13. Ting-Ting Jong , Maw-Rong Lee , Shun-Sheng Hsiao, Jar-Lung Hsai ,Tian-Shung Wu, Shu Tuan Chiang , Shao-Qing Cai Analysis of aristolochic acid in nine sources of Xixin, atraditional Chinese medicine, by liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization/tandem mass Spectrometry Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 33 (2003) 831-837
14. 英钖相、袁昌鲁、曲贤席：11种中药材及3 种中成药马兜铃酸的含童测定。中医杂志 2003；30(5):404。
15. 谢昭明，李顺祥，廖汉成： HPLC法测定细辛药材中马兜铃酸 A的含量 中南药学 2003，1(3):164
16. 林昭庚：含马兜铃酸中药与中草药肾病变之相关文献调查，行政院卫生署中医药委员会计划CCMP-92-CT-06，pp.71。
17. 姜旭、王智民、由丽双、代丽萍、丁广治：RP2HPLC 测定不同产地青木香和 细辛中马兜铃酸A 的含量。中国中药杂志 China Journal of Chinese Materia Medica 2004；29（5）。
18. 关文秋、李晓蒙、肖佳尚：可逆高效液相色谱法测定细辛药材及其制剂中马兜铃酸的含量。中国药物与临床 2005；5（4）：283-284。
19. 高钧：高效液相色谱法测定华辛中马兜铃酸A含量。
20. 郝旭亮、倪艳、李先荣：HPLC测定不同产地和品种细辛药材中马兜铃酸的含量中成药。Chinese Traditional PatentMedicine 2006；28（8）。
21. 马国秀、于艳、张立德、孙科峰、陈颖萍、刘桂芳：北细辛全草和根中马兜铃酸A的含量测定及小鼠急性毒性实验研究。中医药学刊CH INESE　ARCH IVES O F　TRAD ITIONAL　CH INESE　MED IC INE 2006；24（6）。
22. 卢芬铃、秦玲、黄坤森、林秀珍、林雅姿、张华轩、郑淑晶、黄秋羽、黄成禹、林哲辉：利用高效液相层析仪鉴别含细辛中药制剂之方法研究。药物食品检验局调查研究年报 Ann Rept. BFDA Taiwan R.O.C. 2005；23：154-161。